Simoni během hráčské kariéry působil na pozici záložníka a hrál za Mantovu, Neapol, s níž v roce 1962 vyhrál domácí pohár, turínské celky FC i Juventus, Brescii a Janov.
Jeho trenérská dráha pak trvala přes 30 let. Vedl i Janov, Brescii, Lazio Řím, Neapol či CSKA Sofia.
Interu se ujal v roce 1997 v době, kdy vedení klubu přivedlo z Barcelony brazilského kanonýra Ronalda. Hned v první sezoně pod Simoniho vedením Inter vyhrál předchůdce Evropské ligy Pohár UEFA, když ve finále zdolal Lazio. V Serii A skončil druhý. „V té sezoně jsem se od Ronalda naučil víc než on ode mě,“ prohlásil tehdy Simoni.
Navzdory úspěšnému prvnímu ročníku v Miláně byl v další sezoně na konci listopadu propuštěn přesně v den, kdy byl vyhlášen trenérem roku Serie A. Od té doby koučoval několik týmů, ale na žádnou trofej už nedosáhl.
